传统化疗治疗向来“杀敌一千，自损八百”，且反复治疗后无进展生存时间越来越短。胃癌的恶性程度高，预后差，目前治疗仍以手术、化疗为主。随着靶向治疗、免疫治疗的快速发展，胃癌“去化疗”提上了日程。
本文中，“去化疗”指的是某癌种一线、辅助、新辅助疗法中，适合部分人群或全人群的不含化疗或放疗的疗法。
2020 年中国胃癌的新发病例48万，全球占比43.9%，死亡人数为37万，全球占比48.5%。
我国约60%的胃癌患者确诊时已为局部进展期，术后有半数以上的患者发生肿瘤复发和转移，使用免疫联合化疗或免疫联合靶向+化疗的初始一线治疗后，约25%-40%的复发转移患者出现疾病进展。胃癌患者总体5年生存率较低，尤其是Ⅲ期胃癌，其5年总生存（OS）率仅为20%~40%。（来源：《中国医学论坛报》）。胃癌患者的新辅助、辅助及各线治疗需求都有很大的未满足。
下图根据NCCN 2022年指南，针对中国和美国发病数前四癌种，统计它们新辅助、辅助、晚期/复发/转移性一线疗法中的“去化疗”疗法。和其他几个癌种比，胃癌前线治疗的“去化疗”方案一片空白，短板明显。
图1 中国和美国发病数前四癌种的“去化疗”疗法（黑色为中美均排在前四，红色为排在中国前四，蓝色为排在美国前四）（来源：NCCN，丰硕创投整理）
从胃癌是个大癌种而获批的“去化疗”疗法远少于其他癌种可知，胃癌“去化疗”其实是一个很大的挑战。看看既往研究，总结一下经验。
证明了PD-1抑制剂在胃癌三线治疗中的疗效，但中位OS延长的时间并不多（5.26 m vs 4.14 m，P＜0.0001）。提示，在胃癌的治疗中，可能单药应用免疫检查点抑制剂还不够，需要联合其他药物。
二线治疗，K药未能显著延长患者OS（9.1个月 vs 8.3个月）。提示，尽管在CPS≥1的患者中，PD-1抑制剂单药并不优于紫杉醇，但是在CPS≥10的患者中，PD-1抑制剂能延长约2个月的生存期，未来在生物标记物上能否有进一步的改进，例如CPS≥5或≥10的患者中，是否能产生明显的获益。
和雷莫芦单抗+紫杉醇比，未能显著延长患者mPFS ( 2.89个月 VS 4.4 个月)。提示，虽然mPFS没有优势，但是ORR相近，且显著延长OS（17.05个月 VS 9.6个月），雷莫芦单抗+PD-1可以有进一步研究。
通过以上研究，看到一些“去化疗”方向：联合治疗和明确有效的生物标志物。
通常从后线试水，看到好疗效再往一线、辅助、新辅助推。
NCCN 2022 年指南的胃癌二线及后线疗法里，“雷莫芦单抗单药”获批用于全人群，NTRK 靶向药“恩曲替尼/拉罗替尼单药”获批用于 NTRK 基因融合阳性（占比＜5%），“K 药/dostarlimab-gxly 单药”获批用于 MSI-H/dMMR（占胃癌 15-20%），“K 药单药”获批用于TMB≥10 肿瘤（占胃癌 10%，占 MSI-H 胃癌 70%）。CSCO 2021 指南的胃癌二线疗法里， “K 药单药”获批用于MSI-H 患者；三线疗法里，“O 药单药”和“Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼单药”获批。NTRK 靶向药单药有潜力往前线推，但是只能覆盖少部分患者。雷莫芦单抗、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼或PD-1单抗联用别的药物有潜力往前线推，且目标人群更大。
为了方便比较正在探索中的后线疗法的疗效，这里选取部分获批疗法（覆盖患者比较多且含靶向药的那些）的疗效数据作为参考，如下。
图2 部分获批的胃癌二线及后线疗法（I级证据）疗效数据（来源：NCCN，label，丰硕创投整理）
正在探索中的不含化疗药的二线及后线疗法如下。为了提高疗效，大都采取了双药联用法，出现比较多的靶点为PD-（L）1、VEGF、HER2、CLDN18.2、FGFR。
二线，恒瑞进度较快，针对所有晚期、复发、转移GC/GEJ患者。阿帕替尼单药的疗效数据不算有利。“阿帕替尼+卡瑞利珠单抗”的话，文献报道，在HER2呈阳性或阴性的消化道恶性肿瘤传统诊疗方案中加入PD-1抑制剂药物，其疗效提升20%或10%～15%，和获批疗法相比，协同作用下的疗效值得关注；默沙东紧跟，“K药+仑伐替尼”疗效数据不错，也是针对所有晚期、复发、转移GC/GEJ患者； Leap/百济的“DKN-01+替雷利珠单抗”针对DKK1阳性患者，疗效数据不太理想，且目标适用人群相对小，公布数据当天，Leap股价下跌16%；和记黄埔的“HMPL-453+特瑞普利单抗”和赛沃替尼分别针对FGFR2扩增/过表达（占HER2阴性胃癌比例30%）和MET扩增患者（占胃癌4-6%）。
图3 二线疗法（来源：clinicaltrials，CDE，公开资料，丰硕创投整理）
二线及后线（既往接受过≥1线系统性治疗），安斯泰来进度较快，“Zolbetuximab单药”针对CLDN18.2阳性患者（占胃癌70-80%），但是数据不理想；康宁杰瑞紧跟，“KN026+KN046”进入II期，针对HER2阳性患者（占胃癌7-34%），I期联用和II期KN026单药数据还不错，II期联用值得期待；MacroGenics/默沙东的“Margetuximab+K药”和康宁针对同样的人群， ORR和获批疗法有差距；Basilea 的“Derazantinib/+T药”针对HER2阴性FGFR2b阳性患者（约占胃癌5%）；Leap的“DKN-01+K药”疗效数据不错，针对DKK1高表达且未接受过免疫治疗的患者，公布数据当天股价上涨31%。上文提到Leap/百济“DKN-01+替雷利珠单抗”二线治疗数据不利，可能因为没有限定患者为未接受过免疫治疗的。因为胃癌一线疗法中，用过免疫治疗的概率比较大。不过，“DKN-01+替雷利珠单抗”推向一线的时机可能还未成熟。因为获批的一线疗法中没有专门针对 DKK1高表达患者的，含DKK1靶向药的疗法和已获批疗法的优先级需要很多数据来确定。Leap/百济目前尝试的胃癌一线疗法为“DKN-01+替雷利珠单抗+化疗”。此尝试比较保险，先确定含DKK1靶向药的疗法是否可以推向一线。“DKN-01+替雷利珠单抗”一线治疗胃癌的大规模试验也许要等 “DKN-01+替雷利珠单抗+化疗”一线治疗胃癌的数据成熟后才会推出。
图4 二线及后线疗法（来源：clinicaltrials、CDE、公开资料，丰硕创投整理）
三线及后线（既往接受过≥2线系统性治疗），拜耳进度最快，“O药+瑞戈非尼” 的I/II期试验已经完成，数据不错，针对所有晚期、复发、转移GC/GEJ患者，只是拜耳还未往前推进该疗法治疗胃癌，在新开的胃食管癌试验上，拜耳选择了“O药+瑞戈非尼+化疗”（NCT04757363）；安斯泰来紧跟，用的是“Zolbetuximab+K药”疗法，针对CLDN18.2阳性患者，前面二线及后线时，“Zolbetuximab单药”数据不理想，联用K药的疗效还可以观望观望；科济的CT-041也是针对CLDN18.2阳性患者， I期数据不错，II期值得期待；QED /联拓、Taiho、Basilea 的泛FGFR针对FGFR2扩增/过表达患者。Macrogenics /再鼎的“尼拉帕利+MGD01”，针对所有晚期、复发、转移GC/GEJ患者，暂时没有数据，是个新尝试，加上PARP抑制剂“去化疗”疗法（针对部分人群）在乳腺癌、前列腺癌的一线/辅助/新辅助治疗中已获批，也可观望观望。百济的“Zanidatamab单药”疗效不错。
图5 三线及后线疗法（来源：clinicaltrials、CDE、公开资料，丰硕创投整理）
小结：不含化疗药二线及后线疗法中， PD-1+VEGF组合最值得期待，针对所有晚期、复发、转移GC/GEJ患者，其中恒瑞进度最快、默沙东和拜耳的早期数据不错。其次是目标患者人群稍小的科济、康宁杰瑞， 他们的CT-041、KN026+KN046早期数据不错。这些疗法都有潜力挺进前线。此外，百济的“Zanidatamab单药”、疗效不错，未来联用其他非化疗药物也有潜力挺进前线。其他的疗法，如“DKN-01+PD-1”“FGFR+PD-(L)1”、“CLDN18.2单抗+PD-1单抗”、“CD3/CLDN18.2双抗”、“MUC17/CD3双抗”、“PARP抑制剂+ LAG-3/PD-1双抗”、“MET抑制剂”需要临床数据来验证。而CLDN18.2单抗单药似乎不可行。
这里也给个参考，部分获批的晚期/复发/转移性胃癌一线疗法疗效数据如下。
图6 部分获批的一线疗法（首选方案）疗效数据（来源：NCCN，label和资料1，丰硕创投整理）
下面是正在探索中的一线“去化疗”疗法。可以看到，信达的进度较快，“信迪利单抗+Ramucirumab”针对HER2阴性且PD-L1阳性患者，还没有什么数据，但是根据前面NivoRam研究（O药+Ramucirumab）的数据，该联用疗法理论上也值得期待。紧跟着是MacroGenics/再鼎，“Margetuximab+RETifanlimab”针对HER2阳性患者，分A和B两个队列，队列A针对HER2阳性且PD-L1阳性患者，队列B针对HER2阳性患者（不要求PD-L1表达量）。目前披露了队列 A 的part 1数据，疗效数据相对弱。默沙东的 “K药+仑伐替尼”疗效数据不错，且入组不要求基因检测，未来适用人群最大。康宁杰瑞的“KN026+KN046”针对HER2阳性患者，疗效数据也不错。
图7 探索中的一线“去化疗”疗法（来源：clinicaltrials、CDE、公开资料，丰硕创投整理）
小结：一线疗法中，患者覆盖面：默沙东＞信达＞康宁杰瑞、MacroGenics/再鼎。从目标患者和现有疗效数据来看，对MacroGenics/再鼎的“Margetuximab+RETifanlimab”疗法预期相对低。不过，其他疗法的数据量比MacroGenics/再鼎的小，大体上都值得持续关注。
BMS的CheckMate-649研究表明，在11例未经辅助或新辅助治疗的MSI-H晚期或转移性胃癌患者中，“O药+Y药”治疗的ORR高达70%，相比于接受PD-1抑制剂联合化疗的MSI-H患者，有效率得到了进一步的提高。双免治疗在辅助/新辅助治疗上也有潜力。
默沙东目前在开展“K药+仑伐替尼”的II期试验（NCT04745988）。由于该组合在一线探索中疗效数据不错，其在辅助/新辅助治疗上值得期待。
目前，胃癌辅助/新辅助“去化疗”上，BMS的双免治疗和默沙东的PD-1+VEGF组合已经看到一些希望。一线“去化疗”探索里，PD-1+VEGF组合患者覆盖面最大。PD-L1联合贝伐单抗已经获批一线治疗Child-Pugh A级晚期肝癌患者，PD-1联合仑伐替尼/阿昔替尼/cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼已经获批一线治疗组织学为透明细胞型晚期肾癌（占肾细胞癌的70%-80%）。PD-1+VEGF组合能否在胃癌中续写神话，看信达、默沙东给出的答案。
此外，针对HER2阳性胃癌的一线“去化疗”探索，重点关注康宁杰瑞。康宁杰瑞目前有4个关于胃癌/胃食管结合部癌的试验正在进行中，包括KN026-203（≥2L ，KN026+KN046，关键临床）、KN046-IST-02（1L ，KN026+KN046或KN026+KN046+减少剂量的化疗）、KN026-202（≥2L ，KN026单药）、KN026-CSP-001（≥2L ，KN026+化疗，Ⅱ/Ⅲ期注册临床）。2022年1月13日，康宁杰瑞宣布， KN026-203顺利完成全部患者（102例）入组，预计将于2022年第二季度进行期中分析。2021年7月以来，康宁杰瑞股价持续下跌，即便2021年11月底第一个产品恩沃利单抗（皮下注射PD-L1）获批上市，也无法拯救低迷的股价。截止2022年1月21日，康宁杰瑞的收盘股价已经较2021年高位跌去了55%。如果今年第二季度能在胃癌这个大癌种的明显短板上传来好消息，也许是康宁杰瑞近期比较大的股价催化剂。不过，康宁即将要披露的数据是治疗二线及后线HER2阳性胃癌的， 那部分赛道里剂满了HER2靶向药（小分子/单抗/双抗/ADC）、PD-（L）单抗、化疗药的单药、联合用药等疗法，康宁杰瑞的双抗+双抗组合看起来就很贵，未来数据需要很好才能看起来有竞争力。
二线及后线不含化疗药的疗法里，恒瑞、拜耳的 PD-1+VEGF组合，科济的CT-041有望向前线推进。百济的Zanidatamab也有潜力通过联用其他药挺进前线。其他的疗法，如“DKN-01+PD-1”、“FGFR+PD-（L）1”、“CLDN18.2单抗+PD-1单抗”、“CD3/CLDN18.2双抗”、“MUC17/CD3双抗”、“PARP抑制剂+ LAG-3/PD-1双抗”、 “MET抑制剂”需要临床数据来验证。
“少化疗”是现状，“去化疗”是未来。相信随着各种探索增多，总有一天会发现适合胃癌部分人群甚至全人群的一线、辅助、新辅助“去化疗”方案。
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资料1：DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X
